2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授、复旦大学的刘琛教授共同合作，发表了题为《激活印记基因PW1促进缺血性损伤后的心脏纤维化》的研究论文，发表于《Circulation》杂志（IF=355）。该研究揭示了印记基因PW1的激活与心脏纤维化之间的关系，表明缺血性损伤后PW1的表达增强了心脏纤维化的进程。南模生物为该研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRa-CreER小鼠模型。

印记基因是一类特殊的基因，仅表达来自父母一方的等位基因，对应的另一方则不表达。这种表达模式的调控机制主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA等途径进行。近期的研究表明，印记基因在多种生物学过程中扮演重要角色，特别是在胚胎心脏发育和先天性心脏病的发生中发挥关键作用。然而，关于印记基因在成年心脏损伤后的再生和修复过程中的作用，目前的研究相对稀少。

心脏纤维化的特征为心肌细胞外基质（ECM）沉积过多，是心脏病治疗的主要目标之一。PW1（父系表达基因3）是一种由父系等位基因表达的印记基因，与核苷酸合成的重要途径——从头嘌呤生物合成（DNPB）相关。然而，PW1及DNPB在心肌缺血时心肌成纤维细胞生成ECM中的确切作用尚未明确。

在正常成年小鼠中，Pw1仅表达父本等位基因。为了评估Pw1的父本及母本等位基因在心脏中的表达情况，作者构建了Pw1CreER-2A-eGFP小鼠。通过与Rosa26-loxp-stop-loxp-tdTomato（R26-tdTomato）报告小鼠交配获得了Pw1pCreER/m+;R26-tdTomato小鼠。研究发现，Pw1pCreER/m+;R26-tdTomato小鼠的心房中tdTomato表达较高，而心室中表达较低，提示在正常成年小鼠心脏中，Pw1的父本等位基因是活跃的。

在心肌梗死后，研究者进一步探讨了PW1印记基因在心脏中的作用。结果表明，梗死区域的eGFP+细胞大幅增加，提示父本Pw1等位基因在损伤部位被激活。通过免疫染色发现，eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。这些结果表明，在MI后梗死区域的两个Pw1等位基因均被激活，且其mRNA水平均显著高于远端区域。

考虑到Pw1在损伤区域的表达上调，研究者进一步考察了Pw1在MI后心脏修复中的功能。相比于对照组，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠在心脏功能方面表现出改善，表明父本等位基因在MI后心脏功能中具有关键作用。心脏中的组织学分析显示，Pw1KO小鼠的替代和间质纤维化区域显著减少，且ECM基因的表达水平普遍降低。

为深入探讨PW1的机制，作者分析了Pfas（编码DNPB的酶）在成纤维细胞中的作用。研究发现，PW1通过转录激活Pfas的表达来调控ECM基因，进一步影响心脏成纤维细胞的纤维化过程。缺失Pfas的心肌成纤维细胞中，ECM基因及相关标记物Acta2的表达显著下降，提示PW1在心脏修复过程中的重要作用。

该研究的重要发现为心肌缺血时PW1基因的印记失调提供了新视角。缺失PW1能够缓解心肌纤维化，改善心脏功能，并通过调节DNPB途径的关键酶Pfas的表达，进一步影响ECM的产生。这一发现不仅丰富了对心梗后心脏纤维化机制的理解，也为缺血性心脏病的临床治疗提供了潜在的靶点。

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