癌症细胞通过代谢重编程实现生存适应，深入了解药物对代谢通路的影响能够推动新型治疗策略的开发。本研究将细胞层面的代谢通量分析与分子层面的代谢组学/脂质组学技术相结合，探讨两款酪氨酸激酶抑制剂（AG-879和SU1498）对白血病细胞（THP-1）的代谢调控机制。

研究方法与技术

本研究首先进行了细胞代谢分析，采用Seahorse XF Pro技术实时监测线粒体呼吸（OCR）和糖酵解（ECAR），以评估ATP生成速率、质子漏（Proton Leak）及线粒体备用呼吸能力（SRC）。随后采用AG-879和SU1498分别处理THP-1细胞，观察其急性与长期的代谢效应。

在分子代谢分析方面，利用Bravo自动化平台进行代谢物与脂质的双相提取，结合HILIC（极性代谢物）与反相色谱（脂质）进行分离。随后，通过Agilent Revident系统进行非靶向代谢组学与脂质组学分析，配合MassHunter软件进行数据解析与注释。为了确保细胞和分子代谢分析的准确性，采用NovoCyte Quanteon搭配自动上样器保证细胞数目的归一化。

关键发现

线粒体功能与代谢适应

研究发现，AG-879导致线粒体解偶联（质子漏随时间增加）并完全丧失SRC，暗示细胞适应能力受到限制。而SU1498虽短期显著增加质子漏，但长期则有所下降，伴随SRC的降低，提示细胞通过下调TCA循环来应对代谢压力。两种药物均抑制线粒体ATP生成，迫使细胞依赖于糖酵解的补偿机制，表现为GlycoATP水平的上升。

代谢组学与脂质组学结果

SU1498显著改变了多个代谢物：糖酵解中间体（如磷酸戊糖途径代谢物）减少，符合GlycoATP升高的趋势。此外，嘌呤代谢物（如尿苷、肌苷）的增加也表明了代谢重编程支持了核酸合成。脂质组学分析显示甘油三酯（TG）显著积累，可能通过回补反应将乙酰辅酶A转化为脂质储存能量，同时含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂酰肌醇（PI）增加，可能影响癌细胞的信号通路。AG-879的影响则相对较弱，仅有少数代谢物/脂质出现显著变化，或与SRC的完全丧失有关。

结论

本研究结合细胞功能与分子组学数据，揭示了单一技术难以捕捉的代谢适应机制，例如SU1498通过TG积累和PUFA-PI重塑来应对代谢压力。线粒体解偶联与脂代谢重编程可能成为癌细胞耐药治疗的新靶点，为开发联合疗法提供了新的思路。强烈推荐采用尊龙凯时人生就博的标准化流程进行药物代谢机制的研究，以应用于抗癌药物筛选、毒性评估及个性化医疗中的代谢标志物发现。