2型糖尿病（T2D）已成为全球公共卫生领域面临的挑战之一。数据显示，全球成年患者已超过5.37亿，这一数字在过去20年中增长了三倍多。该疾病的核心病理特征是胰岛素抵抗，现有临床干预主要集中于控制高血糖，但对其发生和发展的深层分子机制仍缺乏全面了解，因此限制了突破性治疗策略的开发。

研究发现，N-乙酰转移酶（murine NAT1（mNAT1）和人 NAT2（hNAT2））与胰岛素敏感性之间存在显著关联，但具体机制仍不明确。NAT1的缺失会导致细胞内亚精胺（spermidine）水平降低，亚精胺作为一种天然多胺，具有多种健康益处，与衰老相关疾病的防治及寿命延长相关，然而它在胰岛素抵抗和糖尿病进展中的作用尚不清楚。

近期，中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队与单冰和朱正江合作，发表了题为“亚精胺介导的乙酰羟丁胺化修饰抑制糖尿病发生与进展”的研究，该文在《Nature Cell Biology》上发布。研究发现，mNAT1和hNAT2能够调节受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）上的一种翻译后修饰，称为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination），该修饰可抑制RIPK1的激活，从而减少细胞死亡和炎症反应。

在实验中，研究者通过向NAT1缺失的小鼠补充亚精胺，成功降低了RIPK1介导的细胞死亡及糖尿病相关表型。这一发现揭示了血管病变在糖尿病发生发展中的作用，并指出抑制RIPK1激酶作为一种潜在的治疗T2D策略。

为了进一步探究NAT1缺失对糖尿病的影响，研究人员建立了多种基因敲除小鼠模型。在全身和内皮细胞特异性Nat1敲除的小鼠中，他们观察到了胰岛素抵抗、体重增加和脂肪细胞肥大等表现，而这些症状在给予亚精胺或抑制RIPK1后得到了改善，表明RIPK1在NAT1缺失导致的胰岛素抵抗中扮演了关键角色。

通过代谢组学分析，研究人员还发现NAT1缺失改变了小鼠血浆中多种代谢物的水平，涉及能量代谢及脂肪代谢等重要代谢途径。抑制RIPK1能够使这些代谢物的水平恢复正常，进一步表明RIPK1在维持正常代谢功能中具有重要作用。

此外，内皮细胞中的Nat1缺失引起了血管病变，观察到小鼠的胰腺和肾脏中血管完整性受损、内皮细胞和周细胞丢失及增强炎症反应，这些变化与糖尿病肾病等晚期并发症密切相关，而抑制RIPK1能有效减轻这些病变。

在临床研究中，通过分析接受冠状动脉搭桥手术的患者血管组织样本发现，T2D患者的亚精胺水平显著降低，而糖尿病肾病患者的肾脏活检显示RIPK1处于激活状态。这不仅印证了小鼠实验中的发现，还进一步表明亚精胺和RIPK1在人类糖尿病的发展中同样发挥着关键作用。

这项研究揭示了mNAT1、亚精胺与RIPK1之间复杂的调控关系，也明确了RIPK1在T2D发病过程中的关键作用。RIPK1在糖尿病及相关并发症中的重要性提示我们，它有潜力成为治疗代谢紊乱及糖尿病的靶点，为研发新的治疗措施提供了重要的思路。

未来，调节RIPK1的活性，如开发RIPK1抑制剂，有望改善胰岛素抵抗，减轻血管病变，从而为众多糖尿病患者带来新的希望。通过这一研究，尊龙凯时人生就博提供了一个新的视角，强调了基础研究与临床应用之间的重要联系，为糖尿病及其并发症的治疗开辟了新的方向。