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脑神经再生基因疗法助力阿尔茨海默病研究,尊龙凯时人生就博助推认知功能显著改善

发布时间:2025-03-10   信息来源:王绍阅

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种普遍存在且不可逆的神经退行性疾病,全球患者人数以千万计,而且随着年龄的增长,发病率持续上升。传统的治疗手段主要关注于早期清除或抑制β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白,但对于中晚期患者,因神经元大量丢失而导致的疗效往往有限。近期,暨南大学陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究者合作,在《Advanced Science》(影响因子175)上发表了题为“Brain-Wide Neuroregenerative Gene Therapy Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease”的研究,探讨了一种基于AAV脑全域递送的神经再生性基因疗法,能够将内源性星形胶质细胞直接重编程为功能性神经元,并在阿尔茨海默病小鼠中重建受损神经回路,从而显著改善认知表现。

脑神经再生基因疗法助力阿尔茨海默病研究,尊龙凯时人生就博助推认知功能显著改善

研究背景

阿尔茨海默病的发病机制极为复杂,临床上普遍观察到患者大脑皮层和海马区神经元的显著丢失,同时伴随Aβ斑块、神经炎症等病理特征。尽管近年来在Aβ清除方面的早期干预策略有一定的进展,但对已进入中晚期、神经元大量死亡的患者效果有限。因此,如何“弥补”大脑内丢失的神经元并重建完整神经回路,成为阿尔茨海默病治疗亟需解决的关键问题。在哺乳动物中,成体大脑内源性神经再生能力极为有限,而脑内大量的星形胶质细胞在理论上具备向神经元分化的潜力。近年来,科研人员逐渐探索通过转录因子诱导的星形胶质细胞向神经元的直接重编程(astrocyte-to-neuron conversion,简称AtN),希望能在病灶区域生成新的神经元,替代和修复受损神经回路。本次研究正是基于这一思路,采用能够有效穿越血脑屏障(BBB)的AAV载体,对整个大脑的星形胶质细胞进行目标基因导入,结果在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到显著的神经元再生及认知恢复。

研究亮点

在星形胶质细胞中专门表达转录因子NeuroD1后,研究团队确认大量星形胶质细胞逐渐失去胶质标志物(GFAP、S100β),而获得成熟神经元标志物(NeuN),其细胞形态和电生理特征与正常神经元相似。通过先进的全脑荧光显微层析(fMOST)成像技术,定量分析后发现,大脑皮层生成约366万个新神经元,而海马约149万个,其中绝大多数新生神经元成功整合入局部神经环路。研究团队还通过嗅觉习惯化测试、Y迷宫、情景恐惧记忆、Morris水迷宫等行为学实验,证实在阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中,大范围星形胶质细胞向神经元的转分化显著改善了学习及记忆能力。

主要研究结果

1. 脑部广泛的神经再生: 团队利用改造后的AAV-PHPeb载体,能高效穿透小鼠血脑屏障,将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在AD小鼠模型中,成功再生约50万个新神经元,广泛分布于大脑皮层和海马区域。

2. 新神经元的功能整合: 转化的神经元能够融入现有神经网络,并改善AD小鼠的各种认知表现。电生理学实验显示,这些新神经元能够形成突触连接,并表现出自发的兴奋性和抑制性突触后电流。

3. 各脑区重编程差异: 研究发现,不同脑区的星形胶质细胞在NeuroD1介导的转化过程中表现出异质性,尤其在大脑皮层和海马区域,转化效率较高。

4. 认知功能显著改善: 多种行为测试表明,接受基因疗法的AD小鼠在认知测试中表现出显著改善,尤其是在Y迷宫测试和Morris水迷宫中。

5. 转化神经元的必要性: 通过化学遗传学方法特异性抑制转化神经元的活动,结果显示抑制会消除AD小鼠的记忆改善效果,证明新转化的神经元对认知恢复起着关键作用。

研究结论

本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了“脑全域式”基因递送实现的星形胶质细胞到神经元的转分化策略。通过NeuroD1关键转录因子的稳定表达,研究团队在AD小鼠海马和大脑皮层内再生出大量成熟且功能完备的神经元,并且这些新生神经元在行为测试中显示出改善记忆与学习的能力。更重要的是,后续的化学遗传学抑制结果表明,这些新生成的神经元对AD小鼠的认知功能提升起着至关重要的直接作用。

展望与意义: 本研究所用的AAV载体和注射方式,包括病毒滴度和检测方法,为未来阿尔茨海默病及其他相关神经系统疾病的研究提供了全新的思路和方法。品牌尊龙凯时人生就博将继续致力于生物医疗领域的技术创新与研发,为更多患者带来希望。